类风湿性关节炎(RA)它是一种慢性自身免疫性疾病,破坏关节骨和软骨。其病理特征是滑膜增生,逐渐促进血管pan形成以损伤软骨。滑膜主要由免疫细胞和成纤维细胞样滑膜细胞组成(FLS)组成;FLS占滑膜细胞的90%。滑膜稳态取决于FLS平衡增殖和细胞死亡。
尽管探索了不同的细胞死亡模式,但最近的研究通常集中在RA中的FLS凋亡。最近的一项研究表明,氧化应激引起的磷脂酶A(PLA)氧化溶血磷脂的形成是必要的,可以促进K/BxN血清引起的关节炎。一系列研究还表明,氧化脂质引起炎症,增加类风湿性关节炎动脉粥样硬化的风险。然而,没有研究会ferroptosis与RA进展联系在一起。
抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)是由依赖XC谷胱甘肽在细胞内(GSH)磷脂过氧化物可以转化为无毒脂醇,从而抑制铁的流失。此外,铁蛋白(Ferritin,Fer)储存铁可以被蛋白酶体或NCOA4介导的溶酶体降解释放铁。过量的铁通过Fenton反应导致酰基辅酶A合成酶长链4(ACSL4)介导的ROS依赖的脂质氧化促进了铁浓度的下降,产生了大量的脂质氧化GSH消耗和Gpx4失活。
因此,铁蛋白降解和Gpx4能促进失活DNA甲基化,DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰DNA甲基转移酶家族(DNMT)诱导。众所周知,甘氨酸和一碳代谢可以调节DNA甲基化。此外,最近的一些研究表明,在RAFLS中,DNA整体甲基化改变了基因的表达,促进了基因的表达RA这与甲基供体的进展有关S-腺苷蛋氨酸(SAM)相对减少有关。因此,研究类风湿性关节炎的铁浓度下降DNA甲基化和甘氨酸在这一过程中的作用具有重要意义。本研究证实了这一点RA中铁浓度下降的存在研究了甘氨酸在铁浓度下降中的作用及其作用Gpx4甲基化的确切机制。
滑膜过度增生是类风湿性关节炎(RA)侵袭性血管膜的形成和软骨损伤在疾病发展过程中的关键事件。同时,铁浓度的下降可能在维持滑膜增殖和死亡的平衡中发挥关键作用。在本研究中,我们首先评估了类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞(FLS)甘氨酸在铁甘氨酸在铁性下垂中的作用。
对RA滑膜和FLS评估中铁浓度的下降。胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)通过临床评分、组织病理组织病理评分和细胞因子水平评价甘氨酸RA治疗效果。甘氨酸对线粒体形态学观察和膜电位测定的评价RAFLS铁浓度下降的影响。检测谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)探讨甘氨酸对甲基化水平的影响Gpx4甲基化机制。
与健康对照组(HC)相比,RA滑膜和FLS中铁下垂减少,酰基辅酶减少A合成酶长链4(ACSL4)铁蛋白重链减少1(FTH1)、Gpx4和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体溶质载体家族7成员11(SLC7A11)增加。虽然RAFLS脂质氧化和抗氧化水平均高于HC但抗氧化水平略高于组HC组。RNA-Seq验证结果表明,甘氨酸通过增加S-腺苷蛋氨酸(SAM)通过促进浓度调节铁浓度下降的途径SAM介导的Gpx4启动子甲基化和减少FTH1表达而下调Gpx4和FTH1的表达。
综上所述,我们证实了类风湿性关节炎患者铁浓度的下降,并探索了甘氨酸通过SAM介导的Gpx4启动子甲基化和铁蛋白减少的过程。
文献来源:LingH,LiM,YangC,GlycineincreasedferroptosisviaSAM-mediatedGPX4promotermethylationinrheumatoidarthritis.Rheumatology(Oxford)2022Feb08;
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